Análise rápida do artigo “Asphalt, Water, and the Prebiotic Synthesis of Ribose, Ribonucleosides, and RNA”

 

Esquema da síntese descontínua. Cuidado para não sentir tonturas!

 

Asphalt, Water, and the Prebiotic Synthesis of Ribose, Ribonucleosides, and RNA (asfalto, água e a síntese pré-biótica da ribose, ribonucleosídeos e RNA) é o nome de um artigo de 2012, de autoria de  Steven A. Benner , Hyo-Joong Kim , e Matthew A. Carrigan. Em mais uma tentativa de encontrar o caminho para a origem pré-biótica do RNA (e consecutivamente, da vida), Benner e colegas apostam em um modelo bastante elaborado, repleto de etapas e mudanças nas condições do ambiente pré-biótico (necessárias para cada tipo de reação ocorrer apropriadamente). Embora seja só sumário do artigo, a leitura é altamente recomendada, para aqueles curiosos e admiradores das áreas biológicas, filosóficas e da ciência em geral.

 

RNA has been called a “prebiotic chemist’s nightmare” because of its combination of large size, carbohydrate building blocks, bonds that are thermodynamically unstable in water, and overall intrinsic instability. However, a discontinuous synthesis model is well-supported by experimental work that might produce RNA from atmospheric CO2, H2O, and N2. For example, electrical discharge in such atmospheres gives formaldehyde (HCHO) in large amounts and glycolaldehyde (HOCH2CHO) in small amounts. When rained into alkaline aquifers generated by serpentinizing rocks, these substances were undoubtedly converted to carbohydrates including ribose. Likewise, atmospherically generated HCN was undoubtedly converted in these aquifers to formamide and ammonium formate, precursors for RNA nucleobases. Finally, high reduction potentials maintained by mantle-derived rocks and minerals would allow phosphite to be present in equilibrium with phosphate, mobilizing otherwise insoluble phosphorus for the prebiotic synthesis of phosphite and phosphate esters after oxidation.

O RNA tem sido chamado de “o pesadelo dos químicos da pré-biótica” por conta de sua combinação de grandes dimensões, “blocos” componentes carboidratos, ligações que são termodinamicamente instáveis em água, e uma intrínseca instabilidade em geral. No entanto, um modelo de síntese descontínua é bem apoiada por trabalhos experimentais que podem  produzir RNA a partir de dióxido de carbono (CO²), água (H²O) e nitrogênio (N²). Exemplo, descargas elétricas em tais atmosferas produziriam formaldeído (HCHO)  em grande quantidade e glicol-aldeído (HOCH²CHO) em pequena quantidade. Quando chovido em aquíferos alcalinos gerados por rochas serpentinizadas,  essas substâncias seriam indubitavelmente convertidas em carboidratos incluindo ribose. Do mesmo modo, HCN gerado na atmosfera seria indubitavelmente convertido, nesses aquíferos, em formamida e formiato de amônia, precursores das bases nitrogenadas do ARN (adenina, guanina, uracil, citosina). Por fim, potenciais de alta redução mantidos por rochas e minerais derivadas do manto poderiam permitir que o fosfito estivesse presente em equilíbrio com fosfato, mobilizando o normalmente insolúvel fósforo rumo à síntese pré-biótica de ésteres de fosfito e fosfato após a oxidação.

A complexidade das moléculas biológicas é uma realidade que fascina pesquisadores… E lhes rende uma baita dor de cabeça!. Que digam os ácidos nucleicos, compostos de nucleotídeos, que por sua vez, são compostos de uma base nitrogenada ligada a uma molécula de ribose dextrógira e um grupo fosfato. São extensos em tamanho, sendo que as menores conhecidas, conhecidas como siRNA 2 (small inhibitory RNA) possuem em média 20 bases pareadas de tamanho, o que não é um valor dos menores (1 par de bases obviamente inclui duas bases nitrogenadas/nucleobases, então teremos ao todo 40 nucleobases em adição às riboses e grupos fosfatos adjacentes), fora que essa variedade de RNA encontra-se em formato de duplo filamento, e sem mencionar que essa e outras variedades de RNA menores se originam da cisão/fatiamento de RNAs originais bem maiores (no caso das siRNA, originam-se de dsRNAs (double-stranded RNA) cujas dimensões variam de 200 a 800 bp 3 (bases pareadas)).

Além de suas espantosas dimensões, o RNA é uma molécula deveras instável (de fato, seus componentes básicos, como a ribose, adenina, citosina, por si só são bem frágeis e passíveis de sofrer decomposição). Exemplo, a ribose contida no nucleotídeo contém um grupo 2′ -OH (OH= hidroxila), onde o grupo -OH atrai átomos de oxigênio, tornando-se um nucleófilo, que pode atacar o grupo fosfato das ligações fosfodiésteres vizinhas no próprio RNA, situação que o professor David Lilley (Universidade de Dundee) descreve como “uma adaga apontada para o próprio coração”. 4

(Para mais detalhes sobre a instabilidade dos componentes do RNA, leia o artigo mencionado na referência 5, no fim da página.)

Apesar do autor considerar esse modelo “bem apoiado” por evidências, a reação do mundo acadêmico em relação a este não é nada animadora:

 

So why does the community not view this discontinuous synthesis model as compelling evidence for the RNA-first hypothesis for the origin of life? In part, the model is deficient because no experiments have joined together those steps without human intervention. Further, many steps in the model have problems. Some are successful only if reactive compounds are presented in a specific order in large amounts. Failing controlled addition, the result produces complex mixtures that are inauspicious precursors for biology, a situation described as the “asphalt problem”. Many bonds in RNA are thermodynamically unstable with respect to hydrolysis in water, creating a “water problem”. Finally, some bonds in RNA appear to be “impossible” to form under any conditions considered plausible for early Earth.

Então porque a comunidade (científica) não vê esse modelo como uma evidência convincente para a hipótese “RNA-primeiro” para a origem da vida? Em parte, o modelo é deficiente porque nenhum experimento sequer reuniu essas etapas sem intervenção humana. Ademais, muitas de suas etapas possuem problemas. Algumas somente se tornam bem-sucedidas se compostos reagentes estiverem presentes em uma ordem específica e em grande concentração. Falha na adição controlada dos mesmos produzirá complexas misturas que serão impropícios precursores biológicos, uma situação descrita como o “problema asfalto”. Muitas ligações no RNA são termodinamicamente instáveis com respeito à hidrólise em água, criando o “problema da água”. Finalmente, algumas ligações no RNA parecem ser “impossíveis” de serem formadas, sob qualquer condição considerada plausível para uma Terra primitiva.

Os problemas com a obtenção de estruturas biológicas como ácidos nucleicos e peptídeos (proteínas) são recorrentes e variados. Mesmo fazendo uso de laboratórios de alta tecnologia, com regulagem minuciosa das condições e remoção de agentes indesejados que podem deturpar a síntese da molécula, ainda assim há a necessidade da adição/remoção dos compostos utilizados, controle na concentração, mudança nas condições, como o nível do pH e a temperatura, de acordo com as exigências de cada etapa da reação, e essa questão da necessidade constante de intervenção por parte dos cientistas é um dos pontos mais desanimadores de seu modelo. Essas pesquisas têm cientistas qualificados regendo todo o processo, e as células possuem maquinários e caminhos metabólicos complexos e precisos para produzirem todas as macromoléculas necessárias, mas o desafio óbvio aqui é obter os mesmos resultados a partir de um cenário completamente inorgânico, abiótico. Benner prossegue:

To get a community-acceptable “RNA first” model for the origin of life, the discontinuous synthesis model must be developed. In particular, the model must be refined so that it yields oligomeric RNA from CO2, H2O, and N2 without human intervention. This Account describes our efforts in this direction.

Para obter-se um modelo aceitável pela comunidade, a síntese descontínua deve ser desenvolvida. Em particular, o modelo deve ser refinado, afim de produzir RNA oligomérico a partir de CO², H²O e N² sem intervenção humana. Este relato expõe nossos esforços nesse sentido.

Será que criar um modelo sintético em laboratório significa que o mesmo cenário deva ter ocorrido em uma hipotética e insondável Terra primordial? Enfim… Vejamos como funciona esse modelo:

Our hypothesis centers on a geological model that synthesizes RNA in a prebiotic intermountain dry valley (not in a marine environment). This valley receives high pH run-off from a watershed rich in serpentinizing olivines and eroding borate minerals. The runoff contains borate-stabilized carbohydrates, formamide, and ammonium formate. As atmospheric CO2 dissolves in the subaerial aquifer, the pH of the aquifer is lowered. In the desert valley, evaporation of water, a solvent with a nucleophilic “background reactivity”, leaves behind formamide, a solvent with an electrophilic “background reactivity”. As a result, nucleobases, formylated nucleobases, and formylated carbohydrates, including formylated ribose, can form. Well-known chemistry transforms these structures into nucleosides, nucleotides, and partially formylated oligomeric RNA.

Nossa hipótese foca-se em um modelo geológico que sintetiza RNA em um vale seco inter-montanhoso pré-biótico (não em um ambiente marinho). Esse vale recebe escoamentos de bacias ricas em olivina serpentinizada e minerais boratos em erosão. O escoamento contém carboidratos estabilizados por borato, formamida e formiato de amônia. Conforme o CO² atmosférico dissolve-se em um aquífero subaéreo,  o pH do aquífero é reduzido. No vale deserto, evaporação de água, um solvente como “reatividade de fundo” nucleofílica, deixa para trás formamida, um solvente com “reatividade de fundo” eletrofílica. Como resultado, bases nitrogenadas, bases nitrogenadas e carboidratos formilados, incluindo ribose formilada, pode formar-se. Química já conhecida transformará essas estruturas em nucleosídeos, nucleotídeos e RNA oligomérico parcialmente formilado. 

 

Diante de tão complexo cenário, fica fácil entender a não-aceitação por parte do resto da comunidade científica… E com isso o dilema persiste indefinidamente, desde a etapa inicial. E olha que partir de uma “simples” nucleobase para um nucleotídeo completo é um abismo gigantesco. Como Dyson relata em seu livro 6:

 

The nucleotides that make up nucleic acids are much more difficult to synthesize. Nucleotide bases such as adenine and guanine have been synthesized by Oro ́from ammonia and hydrocyanic acid. But to go from a base to a complete nucleotide is a more delicate matter. Furthermore, once formed, nucleotides are less stable than amino acids.

Os nucleotídeos que formam ácidos nucleicos são muito mais difíceis de sintetizar-se. Bases nitrogenadas como adenina e guanina foram sintetizadas por Óro a partir de amônia e ácido hidrociânico. Mas partir de uma base para um nucleotídeo completo é um assunto muito mais delicado. Além disso, uma vez formados, nucleotídeos são muito menos estáveis do que aminoácidos.  

 

Alguém duvida que essa questão da origem da vida ainda vai render por muito tempo?

 

Fonte: http://swift.cmbi.ru.nl/gv/students/mtom/DRNA_5.html
Fonte: http://swift.cmbi.ru.nl/gv/students/mtom/DRNA_5.html

Referências

 

1 http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ar200332w

2 Theresa Phillips Small Non-coding RNA and Gene Expression  Nature Education 1(1):115 http://www.nature.com/scitable/topicpage/small-non-coding-rna-and-gene-expression-1078

3 Drosophila RNAi Library-dsRNA Catalog Number(s): RDM4412, RDM4467, RDM4414 Open Byosystems http://www.bioxys.com/i_openbio/pdf/rnai/DrosophilaRNAiLibrary-dsRNAlibrary.pdf

4 David Elliott,Michael Ladomery Molecular Biology of RNA (Google livros)

5 Matthew Levy and Stanley L. Miller The stability of the RNA bases: Implications for the origin of life Proc. Natl Acad. Sci. USA 95, 7933–7938. (doi:10.1073/pnas.95.14.7933)

6 Freeman J. Dyson Origins of Life 2nd edition, Cambridge University Press, 2004 (PDF)

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